Применение полиоксифумарина для лечения детей раннего возраста с термической травмой

А.У. Лекманов, М.К. Астамиров, Е.А. Селиванов, Л.В. Слепнева, Н.Н. Алексеева, Г.А. Хмылова

ФГУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии, отделение анестезиологии и терапии критических состояний, г.Москва ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России, г. Санкт-Петербург

Трансфузиология № 2, 2010

В работе представлены результаты клинического изучения полиоксифумарина в педиатрии. Кровезаменитель использовали в комплексной терапии термических поражений у детей. Установлено, что полиоксифумарин, введенный в дозе 10-20 мл кг массы тела, обеспечивает нормализацию электролитного баланса и кислотно-основного состояния организма. Препарат не вызывает анафилактических и аллергических реакций. Полиоксифумарин разрешен к медицинскому применению у детей.

Ключевые слова: антигипоксанты, гипоксия, педиатрия, полиоксифумарин, термотравма

Введение

Инфузионная терапия является важнейшим элементом в лечении ожогового шока и служит задаче восполнения потерь жидкости при термических поражениях, а также нормализации нарушений гемодинамики, электролитного и кислотно-основного равновесия организма. Для коррекции перечисленных сдвигов с успехом может быть использован кровезаменитель полифункционального действия - полиоксифумарин. Гемодинамический эффект этого инфу-зионного раствора обеспечивает его коллоидная основа в виде 1,5% раствора полиэтиленгликоля с молекулярной массой 20000 дальтон. Полиоксифумарин способен достаточно длительно удерживать жидкость в сосудистом русле (период его полувыведения 6-8 часов), что обеспечивает волемический эффект препарата. Наряду с этим полиоксифумарин улучшает реологические свойства крови за счет снижения вязкости плазмы и дезагрегации форменных элементов крови. Это определяет благоприятное влияние препарата не только на системную гемодинамику, но и на микроциркуляцию, нарушение которой во многом определяют тяжесть течения и исход ожогового шока.

Для восполнения дефицита электролитов полиоксифумарин содержит в своем составе ионы калия, натрия, магния, хлора. В целях борьбы с метаболическим ацидозом и для поддержания энергетического потенциала клетки в состав препарата включен антигипоксант - фумарат натрия. Фумарат натрия - субстрат цикла Кребса, который содержится во всех клетках растительных и животных организмов. Механизм действия фумарата натрия заключается в том, что он метаболизируется при тяжелой кислородной недостаточности, причем утилизация его сопровождается выработкой АТФ. При введении полиоксифумарина снижается уровень образования недоокисленных продуктов обмена и нормализуется кислотно-основное равновесие организма. Тканевая гипоксия приводит к развитию не только ацидемии, но она является и мощным инициатором процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Установлено, что введение полиоксифумарина ослабляет процессы пероксидации липидов. Устранение метаболического ацидоза и инактивация реакций ПОЛ лежат в основе дезинтоксикационного действия полиоксифумарина, которое подкрепляется и диуретическим эффектом кровезаменителя. Представленные результаты были получены при доклиническом и клиническом изучении лечебной эффективности препарата. К настоящему времени накоплен более чем 10-летний опыт применения полиоксифумарина для лечения гиповолемических состояний различного генеза у взрослых [1-6]. Успешный опыт применения полиоксифумарина у взрослых пациентов послужил обоснованием целесообразности использования препарата в детской практике. Как известно, одним из последствий тяжелой термической травмы у детей является развитие синдрома полиорганной недостаточности и тканевой гипоксии.

В связи с этим применение полиоксифумарина, содержащего в своем составе антигипоксант, может снижать риск развития столь грозного осложнения. Тем более что ни один из коллоидных кровезаменителей зарубежного или отечественного производства не содержит антигипоксантов биоэнергетической направленности. Особое внимание при выборе лекарственных средств для лечения детей уделяется не только лечебной эффективности, но и безопасности их применения. С учетом этого важно отметить, что полиоксифумарин содержит низкую концентрацию полимера (1,5%), в отличие от других коллоидных кровезаменителей (препараты на основе декстранов, гидроксиэтилкрахмала и др.), где содержание полимера колеблется от 4 до 10%. Коллоидная основа полиоксифумарина биологически инертна, не накапливается в органах и тканях, и на 95% в первые сутки выводится почками, полное выведение коллоидного компонента из кровеносного русла происходит к 5-6 суткам. Согласно клиническим наблюдениям, препарат не обладает сенсибилизирующим и аллергизирующим действием. В настоящей работе приводятся результаты клинических испытаний кровезаменителя полиоксифумарин при ожоговом шоке у детей раннего возраста. Целью исследования являлось уточнение доз и схем введения полиоксифумарина, как средства коррекции гемодинамики, гиповолемии и окислительного метаболизма, нарушенных при термических поражениях и оценка безопасности его применения.

Материалы и методы

В соответствии с протоколом клинических испытаний в исследование были включены 20 детей с термической травмой, которые поступали в отделение реанимации и интенсивной терапии МНИИ педиатриии детской хирургии. Абсолютное большинство из них (19 детей) были в возрасте до 1,5 лет и 1 ребенок 4-х лет. с аналогичным диагнозом и получавших идентичную базовую терапию. Всем детям проводилась принятая в клинике комплексная противошоковая инфузионно-трансфузионная терапия.

Предполагаемый объем вводимой жидкости рассчитывался по модифицированной формуле Эванса: V=Физиол. потребность + S • M • k, где S - общая площадь ожогового поражения, М - масса тела, k - степень шока. При ожогах более 50% объем жидкости рассчитывался как на 50%.Препарат Полиоксифумарин детям  основной группы назначали внутривенно капельно в дозе 15-20 мл/кг веса. Дети контрольной группы получали гидроксиэтилированный крахмал второго поколения - Инфукол ГЭК 6%. Сравнительное изучение лечебной эффективности проводили по показателям системной гемодинамики, газового состава венозной крови, кислотно-основного и электролитного баланса крови. Изменение системного кровообращения регистрировали посредством мониторинга частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД), центрального венозного давления (ЦВД). Также определяли параметры центральной гемодинамики (ударный (УИ) и сердечный индексы (СИ) методом эхокардиографии (фирма ALOKA, Япония). Антигипоксические свойства полиоксифумарина косвенно оценивали по показателям кислотно-основного состояния организма (КОС): рН венозной крови, сдвигу буферных оснований (BЕ), газовый состав крови (рvО2, рvСО2, SvО2) определяли с помощью аппарата ABL505, Radiometr, Дания. Наряду с этим у всех пациентов оценивали функциональное состояние печени и почек, основные гематологические и биохимические показатели периферической крови, а также состояние гемостаза. Все эти исследования проводили по общепринятым лабораторным методикам. Все изучаемые показатели регистрировали до инфузии, через 1 час после окончания и при необходимости через 24 часа после окончания лечения. 

Статистическую обработку полученных данных проводили с помо¬щью программы MS Excel 2000 с применением методов описательной и вариационной статистики и определением достоверности зарегистрированных изменений.

Результаты и обсуждение

Исходное состояние детей с термической травмой при поступлении в стационар было тяжелым или очень тяжелым состоянии с выраженным дефицитом внутрисосудистой жидкости (клинические признаки ожогового шока). Площадь ожоговых ран в среднем составила 18,7% общей поверхности тела (ОПТ). Термический агент у всех пострадавших детей - горячая жидкость. У всех пациентов основной и контрольной групп кожные покровы были бледные с тенденцией к цианозу, температура тела у детей в пределах нормы. Со стороны системной гемодинамики отмечалась умеренная тахикардия (130,76±9 уд./мин), нормальные величины АД, снижение ударного индекса сердца и некоторое увеличение сердечного индекса за счет тахикардии (табл. 1). Через 1 час после введения полиоксифумарина достоверно повышался почасовой диурез, нормализовался цвет кожных покровов и слизистых оболочек. На фоне проводимой терапии (включавшей введение седативных препаратов) купировалось психомоторное возбуждение и беспокойство у детей.

Таблица 1

Показатели системной гемодинамики до и после инфузии

полиоксифумарина и инфукола у детей с термической травмой

Примечание: * - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с контролем; 

° - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с исходными значениями.

В ответ на инфузии коллоидов в обеих группах достоверно возрастала величина ударного индекса (УИ) сердца, причем в группе полиоксифумарина это происходило на фоне существенного урежения сердечного ритма, значимо увеличивался и сердечный индекс. Это являлось косвенным показателем увеличения производительности сердца. Улучшение показателей системной гемодинамики наблюдалось не только сразу по окончании инфузии, но и сохранялось в течение первых сутокпосле ее окончания (табл. 1). Вместе  с тем, через сутки после введения инфукола был выявлен более существенный и стойкий волемический эффект. Однако, судя по данным таблицы 1, более высокие значения УИ и СИ через 1 час и 24 часа после инфузий инфукола по сравнению с действием полиоксифумарина были обусловлены и более высокими величинами этих показателей перед началом введения коллоидов. Относительные же изменения всех гемодинамических показателей как в основной, так и в контрольной группе оказались практически одинаковыми. Так, УИ у детей, получавших полиоксифумарин, возрос в 1,17 раз, а при лечении инфуколом в 1,15 раз; сердечный индекс увеличивался в 1,08 раз против 1,1 в контроле при более высоких значениях ЧСС. Кроме того, детям контрольной группы инфукол вводили в дозе до 30 мл/кг, в то время как полиоксифумарин в соответствии с протоколом клинических испытаний применялся в дозе 15-20 мл/кг. Таким образом, при меньшем объеме вводимого полиоксифумарина у больных более тяжелой группы был достигнут такой же гемодинамический эффект как и при введении инфукола. Вместе с тем, для окончательной оценки волемических свойств полиоксифумарина в сравнении с инфуколом объем клинических наблюдений следует признать недостаточным. Можно предположить, что при необходимости достижения более стойкой волюмокоррекции (по клиническим показаниям необходимо увеличение кратности введения полиоксифумарина до 2-3 раз в сутки в тех же дозах. Важным критерием оценки тяжести состояния больных и эффективности лечения ожогового шока являются изменения показателей гемоглобина (Hb) и гематокрита (Ht). У всех детей, включенных в исследование, в среднем содержание гемоглобина и уровень Ht оставались в пределах нормы (табл. 2).

Таблица 2

Гематокрит и содержание гемоглобина до и после инфузии

полиоксифумарина и инфукола у детей с термической травмой

Примечание: ° - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с исходными значениями.

Снижение концентрации гемоглобина и гематокрита у обожженных детей как основной, так и контрольной групп, при выраженных клинических признаках ожогового шока связаны с целенаправленной гемодилюцией, которая обычно используется у данной группы пострадавших. Через 1 час после инфузий полиоксифумарина уровень гемоглобина снижался до 109,3±2,0 г/л. Показатели газового состава крови перед лечением у детей обеих групп в среднем соответствовал возрастным нормам. Вместе с тем, отмечалась тенденция к снижению уровня напряжения кислорода (рО2) и повышению напряжения углекислоты (рСО2) в венозной крови, что косвенно может свидетельствовать о повышенной экстракции кислорода тканями (табл. 3). Через 1 час после инфузий полиоксифумарина изменения насыщения гемоглобина кислородом (SvО2) и величина парциального давления кислорода в венозной крови (рvО2) изменялись недостоверно в сторону повышения, при этом достоверно снижалось напряжение углекислоты (рvСО2).

Таблица 3

Кислородный режим и кислотно-основное состояние организма

до и после инфузии полиоксифумарина и инфукола у детей с термической травмой

Такая же динамика показателей газотранспортной функции крови наблюдалась и у детей контрольной группы, с той лишь разницей, что возрастание рvО2 и снижение рvСО2 были более выраженными. Результаты исследования кислотно-основного состояния у детей с термической травмой представлены в таблице 4.

Таблица 4

Кислотно-основное состояние организма до и после инфузии

полиоксифумарина и инфукола у детей с термической травмой

Примечание: ° - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с исходными значениями.

При анализе данных КОС было установлено , что у всех детей как в основной, так в контрольной группах перед лечением развивался ацидоз смешанного характера. У детей основной группы рН венозной крови был снижен до 7,27±0,02, в контрольной группе этот показатель в среднем составил 7,29±0,02, что достоверно ниже уровня нормы. При переливании коллоидных растворов (как полиоксифумарина, так и инфукола) наблюдалась нормализация рН крови. Следует подчеркнуть, что коррекция метаболического ацидоза в группе больных, получавших инфукол, происходила на фоне инфузий кристаллоидных растворов (трисоль, ацесоль). Согласно классификации эти растворы являются регуляторами водно-солевого и кислотно-основногосостояния организма, поскольку содержат в своем составе носители резервной щелочности (гидрокарбонат натрия, ацетат). В основной группе восстановление показателей КОС достигалось без дополнительного применения ацетатсодержащих растворов. Эти данные позволяют судить о способности полиоксифумарина обеспечить коррекцию метаболического ацидоза. Таким фармакологическим действием обладает антигипоксант фумарат натрия, вхо-дящий в состав полиоксифумарина. Известно, что обширные ожоги могут вызывать существенные изменения баланса электролитов в организме. Учитывая гиперосмолярность полиоксифумарина, важно было оценить влияние кровезаменителя на содержание основных электролитов в плазме больных (табл. 5).

Таблица 5

Показатели вводно-солевого обмена до и после инфузии

полиоксифумарина и инфукола у детей с термической травмой

Перед началом инфузий содержание ионов К+, Na+ в плазме больных основной и контрольной групп сохранялось в пределах уровня нормы. Через 1 час после введения кровезаменителей в обеих группах наблюдалось некоторое снижение уровня К+ в крови, однако величины этих показателей не выхо- дили за пределы нормальных значений. Одним из клинических проявлений ожогового шока, позволяющих оценить тяжесть его течения, являются изменения гематологических показателей периферической крови и, в первую очередь, содержание эритроцитов и лейкоцитов (табл. 6). 

Средние показатели содержания эритроцитов в единице объема крови у детей и основной, и контрольной групп во все сроки наблюдения не превышали уровня нормы. Вместе с тем ожоговая травма вызывала умеренную лейкоцитарную реакцию. По степени лейкоцитоза до и после лечения у больных с инфузиями полиоксифумарина и инфукола значимых различий выявлено не было. Практически одинаковой была и скорость оседания эритроцитов у всех детей, включенных в исследование.

Таблица 6

Гематологические показатели до и после инфузии

полиоксифумарина и инфукола у детей с термической травмой

У всех детей, перенесших ожоговый шок, до лечения выявлены изменения в системе гемостаза, которые в обеих группах имели однонаправленный характер и проявлялись умеренной гиперкоагуляцией. Тромбоцитоз составлял 292,56±22,06х109/л. Паракоагуляционные тесты так же подтверждали повышение свертываемости крови. Динамика регистрируемых показателей соответствовала клиническим проявлениям ожоговой травмы.

После инфузии полиоксифумарина число тромбоцитов снижалось и недостоверно превышало нормальные величины, происходила нормализация и других показателей гемостаза. У детей контрольной группы отмеченные изменения параметров гемостаза через 1 час после введения инфукола были аналогичными и сохранялись в течение суток (табл. 7).

Таблица 7

Показатели свертывающей системы крови до и после инфузии

полиоксифумарина и инфукола у детей с термической травмой

При поступлении практически у всех больных биохимические показатели оставались в пределах нормы (табл. 8). Перед инфузией содержание глюкозы у больных основной группы составил 5,59±0,23, а в контрольной - 5,72±0,50. В дальнейшем после введения кровезаменителей все биохимические показатели крови не превышали уровня нормы.

Каких-либо патологических и аллергических реакций на введение полиоксифумарина не отмечалось ни у одного ребенка с ожоговой травмой.

Таблица 8

Биохимические показатели до и после инфузии

полиоксифумарина и инфукола у детей с термической травмой

Заключение

На основании проведенного исследования можно заключить, что инфузионная терапия с использованием полиоксифумарина позволяет обеспечить:

• значимый волемический эффект
• стабилизация показателей системнойгемодинамики
• возрастание систолической функции (увеличение производительности левого желудочка)
• улучшение транспорта кислорода к тканям и поддержание процессоа окислительного метаболизма в них
• коррекцию нарушений кислотно-основного состояния организма
• восстановление диуреза, и в связи с этим, сокращение или отмену введения диуретиков
• безопасность терапии (инфекционную, иммунологическую, токсическую).

Препарат прост в применении, не требует дополнительных манипуляций для введения в сосудистое русло, и не доставляет технических и технологических проблем в использовании. Полиоксифумарин хорошо переносится больными и в дозе 10-20 мл/кг не обладает сенсибилизурующими и аллергизирующими свойствами.

В настоящее время Росздравнадзором препарат «Полиоксифумарин» рекомендован для применения в педиатрии при различных критических состояниях, сопровождающихся гиповолемией.